Novo medicamento reverte doença hepática gordurosa grave reparando o intestino

O composto, conhecido como DT-109, atua reduzindo bactérias intestinais prejudiciais, protegendo o revestimento intestinal e evitando que substâncias inflamatórias cheguem ao fígado. De acordo com descobertas publicadas em O Jornal de Investigação Clínicaesta abordagem reverteu com sucesso a esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH) em modelos animais, oferecendo uma nova estratégia promissora para o tratamento de uma doença que continua difícil de controlar.

MASH afeta aproximadamente 7% da população mundial. É uma forma grave de doença hepática gordurosa, na qual o excesso de gordura se acumula no fígado, causando inflamação e danos celulares. Com o tempo, a condição pode progredir para cirrose, que envolve extensas cicatrizes hepáticas, bem como câncer de fígado e insuficiência hepática. Embora as opções de tratamento tenham melhorado nos últimos anos, as terapias eficazes permanecem limitadas.

“Vemos evidências claras de que o DT-109 protege a barreira epitelial intestinal, reduzindo o influxo sistêmico de produtos microbianos nocivos que se acredita contribuírem para o desenvolvimento e progressão do MASH”, disse Eugene Chen, MD, Ph.D., autor sênior do estudo e professor de medicina cardiovascular Frederick GL Huetwell na Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan.

“Este composto apresenta benefícios para o sistema gastrointestinal e tem grande potencial como tratamento para MASH”.

Como as bactérias intestinais prejudiciais podem causar danos ao fígado

A equipe de pesquisa de Chen já havia demonstrado que o DT-109, um tripéptido à base de glicina, poderia melhorar o MASH em estudos com animais. Um tripéptido é uma pequena molécula feita de três aminoácidos, que são os blocos de construção das proteínas. O que permaneceu obscuro foi exatamente como o composto produziu seus efeitos protetores.

A investigação mais recente fornece uma explicação, revelando como as alterações nas bactérias intestinais podem desencadear uma reação em cadeia que danifica o fígado e como o DT-109 pode interromper esse processo.

Antes de examinar os efeitos da droga, os cientistas confirmaram um importante contribuinte para o MASH: o crescimento excessivo de Clostridium perfringensuma bactéria que produz amônia dentro dos intestinos.

Quando os níveis de amônia aumentam, eles podem danificar o revestimento interno protetor do intestino. Normalmente, esta barreira intestinal ajuda a evitar que substâncias potencialmente nocivas escapem do trato digestivo e entrem na corrente sanguínea.

À medida que a barreira enfraquece, no entanto, toxinas e outros produtos gerados pelos micróbios intestinais podem viajar para o fígado. Uma vez lá, podem provocar inflamação e ativar as defesas imunológicas de forma a piorar os danos ao fígado.

Uma resposta envolve a ativação excessiva de células T CD8+, células do sistema imunológico que normalmente ajudam o corpo a destruir células infectadas ou anormais. Quando estas células se tornam hiperativas, podem contribuir para os processos inflamatórios associados ao MASH.

As descobertas ajudam a explicar por que uma doença centrada no fígado pode ser fortemente influenciada por eventos que ocorrem em outras partes do sistema digestivo.

Droga experimental repara o intestino e protege o fígado

Através de uma série de experiências, os investigadores descobriram que o DT-109 interrompe este ciclo prejudicial, melhorando o ambiente intestinal e reforçando a barreira protetora do intestino.

Tanto em ratos como em primatas não humanos, o composto reduziu os níveis de Clostridium perfringens e reduziu a produção de amônia nos intestinos. Estas alterações ajudaram a fortalecer o revestimento intestinal, limitando o movimento de substâncias microbianas nocivas para o corpo e reduzindo o seu potencial de danificar o fígado.

Os resultados foram particularmente encorajadores em primatas não humanos, cuja biologia hepática e comunidades microbianas intestinais se assemelham mais às dos humanos do que às dos ratos. Nestes animais, o DT-109 reduziu a inflamação do fígado e diminuiu a gravidade da MASH.

Juntas, as descobertas mostram como o direcionamento de processos prejudiciais no intestino pode produzir efeitos benéficos no fígado, embora a droga atue principalmente no sistema gastrointestinal.

“O DT-109 conecta a modulação da microbiota com a proteção do fígado, restaurando a integridade da barreira intestinal e limitando a translocação sistêmica de amônia e outros produtos microbianos pró-inflamatórios dentro do eixo intestino-fígado”, disse Jifeng Zhang, Ph.D., coautor e professor pesquisador de medicina cardiovascular na UM Medical School.

“Também descobrimos que o DT-109 atua principalmente no trato gastrointestinal, mas seu alcance vai muito além”.

O eixo intestino-fígado refere-se à estreita relação biológica entre o trato digestivo e o fígado. As substâncias absorvidas pelos intestinos viajam para o fígado através da corrente sanguínea, tornando a saúde do fígado particularmente sensível a alterações nas bactérias intestinais e na função da barreira intestinal.

Ao visar esta ligação, o DT-109 pode oferecer uma forma de abordar alguns dos processos que conduzem à inflamação do fígado, em vez de se concentrar exclusivamente nos danos que já ocorreram.

Benefícios potenciais além da doença hepática gordurosa

Os investigadores acreditam que a capacidade do composto de proteger a barreira intestinal pode torná-lo útil contra outras condições que envolvem inflamação e disfunção metabólica.

Pesquisas anteriores mostraram que o DT-109 pode reduzir a formação de placas ateroscleróticas e prevenir a calcificação vascular em primatas não humanos.

As placas ateroscleróticas são depósitos de gordura e outras substâncias que se acumulam no interior das paredes das artérias, restringindo potencialmente o fluxo sanguíneo e aumentando o risco de problemas cardiovasculares. A calcificação vascular ocorre quando o cálcio se acumula nas paredes dos vasos sanguíneos, tornando-os menos flexíveis e contribuindo para doenças cardiovasculares.

Estas descobertas sugerem que o DT-109 poderá eventualmente ter aplicações no tratamento de doenças hepáticas e cardiovasculares, uma possibilidade importante porque os distúrbios metabólicos afectam frequentemente vários órgãos.

Os investigadores também estão interessados ​​em saber se o composto pode ajudar pessoas com doença inflamatória intestinal (DII), um grupo de doenças crónicas que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerosa.

Como os problemas da barreira intestinal estão associados a vários distúrbios gastrointestinais, um tratamento que reforce essa barreira pode trazer benefícios além da proteção do fígado. No entanto, serão necessárias pesquisas adicionais para determinar se o DT-109 é eficaz contra estas condições.

Um tratamento promissor que ainda precisa de testes em humanos

Apesar dos resultados encorajadores, o DT-109 continua a ser um tratamento experimental. A sua capacidade de reverter o MASH foi demonstrada em modelos animais, mas os investigadores ainda não estabeleceram se pode produzir benefícios semelhantes em seres humanos de forma segura e eficaz.

A próxima fase da pesquisa envolverá uma avaliação mais aprofundada do composto, com o objetivo de avançá-lo para ensaios clínicos. Esses estudos serão essenciais para determinar sua segurança, uso apropriado e potencial eficácia em pacientes.

“Este estudo apresenta novas evidências sobre a patogênese da MASH e proporciona entusiasmo sobre um caminho terapêutico a ser explorado para uma condição que continua difícil de tratar”, disse Elliot Tapper, MD, Diretor Acadêmico de Hepatologia da Michigan Medicine.

“O que os pacientes com MASH precisam é de uma terapia segura e eficaz, capaz de melhorar a saúde do fígado e do coração – é claro que estamos entusiasmados com estes desenvolvimentos”.

A descoberta destaca uma mudança importante na forma como os cientistas estão abordando a doença hepática gordurosa. Ao abordar as bactérias intestinais nocivas e restaurar a barreira intestinal, os investigadores poderão proteger o fígado através de um tratamento que atua principalmente fora do próprio órgão.

Se futuros estudos em humanos confirmarem os benefícios observados em animais, o DT-109 poderá oferecer uma nova opção terapêutica para pacientes com doença hepática gordurosa grave, ao mesmo tempo que também aborda potencialmente complicações cardiovasculares.

Financiamento e Divulgações

Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang e Y. Eugene Chen estão listados como inventores em um pedido de patente (Tripeptídeos e tratamento de distúrbios metabólicos, cardiovasculares e inflamatórios).

Chen também é o inventor do DT-109. A Universidade de Michigan detém a patente do composto e licenciou-o para a Diapin Therapeutics. Tanto Chen quanto a universidade têm participação acionária na Diapin, que forneceu o DT-109 para a pesquisa e continua seu desenvolvimento.

O protocolo de estudo em humanos, todas as alterações e o formulário de consentimento informado receberam aprovação dos Conselhos de Revisão Institucional nos locais participantes. Estes incluíram o Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Xi’an Jiaotong (número de aprovação: XJTU1AF2023LSK330), o Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Jinan (número de aprovação: 2016-017) e a Universidade de Hong Kong/Autoridade Hospitalar Hong Kong West Cluster (número de aprovação: UW 20-700).

Todos os procedimentos experimentais envolvendo primatas não humanos foram aprovados pelo Comitê de Cuidados com Animais de Laboratório da Universidade Xi’an Jiaotong (número de aprovação: 20191278) e pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Spring Biological Technology Development Co., Ltd. O estudo foi conduzido de acordo com o Guia do Instituto Nacional de Saúde para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório.