Os cientistas podem ter negligenciado um culpado oculto da doença de Alzheimer durante décadas

Em um novo comentário publicado em QuímicaBioChemJevgenij Raskatov, professor da UC Santa Cruz, destaca pesquisas que sugerem que esse peptídeo menos conhecido, chamado P3, pode formar aglomerados microscópicos e estruturas semelhantes a fios conhecidas como fibrilas. As evidências também sugerem que o P3 pode interagir com o beta amilóide (Aβ), influenciando potencialmente o modo como ele se acumula no cérebro e o quão tóxico se torna. Estas descobertas levantam a possibilidade de que o P3 contribua para o dano às células nervosas associado à doença de Alzheimer.

“O peptídeo P3 não é, muito provavelmente, o espectador inocente que normalmente se pensava ser. Ainda há mais investigação a ser feita. Mas isto pode virar a investigação sobre Alzheimer do avesso”, disse Raskatov, cujo laboratório investiga peptídeos amilóides na esperança de identificar formas de prevenir os seus efeitos nocivos e desenvolver melhores tratamentos para a doença de Alzheimer. “P3 é um peptídeo agregador distinto que é potencialmente neurotóxico e pode estar contribuindo para a doença de Alzheimer”.

Por que os tratamentos para Alzheimer tiveram sucesso limitado

A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais difundida, afetando aproximadamente 35 milhões de pessoas em todo o mundo e gerando custos anuais superiores a 800 mil milhões de dólares. Espera-se que o número de pessoas que vivem com a doença duplique até 2050.

Apesar de décadas de investigação intensiva, o desenvolvimento de tratamentos eficazes revelou-se extraordinariamente difícil. Mais de 400 ensaios clínicos investigaram potenciais medicamentos para Alzheimer, com a maioria focando na beta amilóide. Muitos destes esforços falharam, enquanto outros produziram apenas benefícios modestos. Alguns tratamentos também foram associados a complicações graves, incluindo hemorragias cerebrais e derrames.

A beta amilóide origina-se de uma proteína muito maior incorporada nas membranas celulares chamada Proteína Precursora Amilóide (APP). Duas enzimas, β-secretase e γ-secretase, cortam esta proteína em sequência, liberando peptídeos beta amilóides de diferentes comprimentos.

Os investigadores concentraram-se particularmente em duas versões, Aβ40 e Aβ42, que contêm 40 e 42 aminoácidos, respetivamente. O Aβ42 atraiu a maior atenção porque é especialmente propenso a aderir e formar agregados tóxicos. Como resultado, permaneceu um alvo central do desenvolvimento de medicamentos para Alzheimer durante décadas.

Os medicamentos existentes, incluindo inibidores da colinesterase e antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), podem aliviar temporariamente certos sintomas, mas não impedem a progressão da doença. Mais recentemente, tratamentos com anticorpos como Lecanemab e Donanemab foram aprovados para ajudar a remover a beta-amilóide do cérebro.

No entanto, Raskatov argumenta que os benefícios alcançados até agora permanecem limitados, sublinhando a necessidade de investigar outros processos biológicos envolvidos na doença de Alzheimer.

“O progresso tem sido extremamente lento e o atual estado da arte na terapia do Alzheimer deixa muito a desejar”, ​​disse ele. “Precisamos de abordagens fundamentalmente novas para o problema.”

O peptídeo esquecido que também pode danificar as células cerebrais

Ao contrário do beta amilóide, o P3 se forma quando a proteína precursora do amilóide é processada através de uma sequência diferente de cortes moleculares. Nessa via, uma enzima chamada α-secretase atua primeiro, seguida pela γ-secretase.

Raskatov propôs chamar esse peptídeo de “Amilóide α”, ou Aα, para melhor distingui-lo do beta amilóide e refletir sua capacidade de formar agregados.

Durante anos, os cientistas presumiram em grande parte que o P3 era incapaz de formar depósitos amilóides, não era tóxico para as células e permaneceria solúvel em água. Segundo essa interpretação, o peptídeo simplesmente se dissolveria em vez de se acumular no cérebro.

Estas suposições nunca foram verificadas adequadamente, de acordo com Raskatov. No entanto, ajudaram a estabelecer a opinião de que era pouco provável que o P3 fosse importante na doença de Alzheimer, deixando-o praticamente ausente dos esforços de investigação.

Raskatov, especialista em química de peptídeos, e pesquisadores de seu laboratório decidiram testar essas crenças de longa data.

Nos últimos cinco anos, a equipe publicou três estudos importantes demonstrando que o P3 pode formar depósitos amilóides pelo menos tão rapidamente quanto o beta amilóide. Na verdade, as suas experiências mostraram que P3 produz estes agregados mais rapidamente.

Os investigadores também encontraram evidências de que o próprio P3 pode ser prejudicial aos neurónios, embora a sua toxicidade pareça inferior à da beta-amiloide.

De acordo com Raskatov, um grupo de investigação independente no Reino Unido confirmou e expandiu as descobertas da sua equipa. Outros laboratórios estão agora começando a investigar como o P3 e o beta amilóide interagem, incluindo se a sua relação afeta o acúmulo e a toxicidade desses peptídeos.

Juntos, os resultados desafiam a suposição de longa data de que o P3 é biologicamente inofensivo e irrelevante para a doença de Alzheimer. No entanto, mais pesquisas são necessárias para estabelecer se e como isso contribui para a doença nos pacientes.

Décadas desafiadoras de pesquisa sobre Alzheimer

Durante grande parte das últimas décadas, a beta amilóide dominou as explicações científicas da doença de Alzheimer. David Teplow, professor emérito de neurologia na UCLA e proeminente pesquisador da doença de Alzheimer, disse que o peptídeo há muito é considerado uma causa central da doença.

Mas uma avaliação independente da investigação de Raskatov levou Teplow a concluir que os cientistas estão a começar a reconsiderar este foco restrito.

“Esta reavaliação tem consequências de longo alcance tanto para a ciência básica como para a investigação clínica sobre as causas e o tratamento da doença de Alzheimer”, disse Teplow, membro fundador do conselho editorial do Jornal de Neurociência Molecular e o Jornal Americano de Doenças Neurodegenerativasbem como editor-chefe da Progresso em Biologia Molecular e Ciência Translacional.

Raskatov também encontrou um problema preocupante ao examinar como outros cientistas interpretaram as descobertas da sua equipa.

Ele identificou pelo menos quatro artigos publicados em revistas respeitadas e revisadas por pares que citavam a pesquisa de seu laboratório como evidência de que o P3 era inofensivo e incapaz de formar depósitos amilóides. No entanto, as experiências da sua equipa demonstraram precisamente o oposto.

“Isso é exatamente o oposto do que realmente mostramos”, disse Raskatov. “Continuamos sem saber como este tipo de grande confusão pode ter surgido. Claramente, há mais trabalho pela frente.”

As evidências emergentes sugerem que a compreensão da doença de Alzheimer pode exigir olhar além da beta-amilóide apenas. Ao examinar o P3 e as suas interações com outros peptídeos amilóides, os investigadores esperam obter uma imagem mais completa dos processos que danificam as células cerebrais e potencialmente identificar novas direções para o tratamento.