As doenças cardíacas associadas ao colesterol elevado continuam a ser a principal causa de morte em todo o mundo. Embora os médicos tenham mais opções de tratamento do que nunca, muitas pessoas ainda lutam para reduzir o colesterol para níveis seguros. Outros apresentam efeitos colaterais que dificultam a ingestão dos medicamentos existentes.
Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego identificaram agora uma via biológica até então desconhecida que ajuda a explicar por que dietas ricas em colesterol podem enfraquecer gradualmente a capacidade do corpo de remover o colesterol prejudicial de lipoproteína de baixa densidade (LDL) da corrente sanguínea. Ainda mais promissor, identificaram um medicamento experimental que já foi submetido a testes de segurança em humanos e pode potencialmente interferir neste processo.
As descobertas, publicadas em Naturezapoderia abrir a porta para uma nova abordagem no tratamento do colesterol elevado.
“Sabemos há muito tempo que uma dieta rica em colesterol reduz a capacidade do fígado de eliminar o colesterol do sangue, mas não entendemos completamente o porquê”, disse o autor sênior Alan Saltiel, PhD, professor de medicina na Faculdade de Medicina da UC San Diego e diretor do Centro de Pesquisa em Diabetes da UC San Diego/UCLA. “Esta nova descoberta explica uma peça crítica desse quebra-cabeça.”
Como o fígado remove o colesterol ruim
O fígado desempenha um papel central no controle dos níveis de colesterol. Ele remove o colesterol da corrente sanguínea para que possa ser processado, decomposto e usado por outras partes do corpo.
Para conseguir isso, as células do fígado dependem de estruturas chamadas receptores de LDL. Localizados na superfície dessas células, os receptores funcionam como estações de ancoragem, capturando o colesterol LDL que circula no sangue e trazendo-o para dentro para processamento.
O número de receptores disponíveis é importante. Quando as células do fígado têm mais receptores de LDL, elas podem remover mais colesterol da circulação. Esta é uma das razões pelas quais os medicamentos para colesterol amplamente utilizados, incluindo estatinas e inibidores de PCSK9, são eficazes. Eles ajudam a manter ou aumentar o número de receptores disponíveis para eliminar o colesterol LDL.
Cientistas descobrem um caminho oculto para o colesterol
Usando experimentos envolvendo ratos e células humanas, os pesquisadores descobriram um processo anteriormente não reconhecido que interfere na capacidade do fígado de eliminar o colesterol. Com o tempo, esse mecanismo reduz o número de receptores de LDL, tornando mais difícil para o organismo manter o colesterol no sangue sob controle.
O processo começa com uma proteína conhecida como Ral, que Saltiel já havia investigado em células de gordura. A equipe descobriu que o consumo de grandes quantidades de colesterol na dieta ativa o Ral, desencadeando uma cadeia de eventos que leva à perda dos receptores de LDL. À medida que a atividade Ral aumenta, menos receptores permanecem disponíveis para remover o colesterol prejudicial da corrente sanguínea.
Os pesquisadores identificaram então outra peça crítica do mecanismo: uma enzima chamada catepsina A (CTSA). Esta enzima ajuda a impulsionar o processo responsável pela depleção dos receptores de LDL.
Quando os cientistas usaram um inibidor de molécula pequena para bloquear CTSA, os resultados foram surpreendentes. Os receptores de LDL tornaram-se mais estáveis e os níveis de colesterol LDL circulante caíram drasticamente em ratos.
A descoberta é especialmente significativa porque a via recentemente identificada é diferente daquelas visadas pelos atuais medicamentos para o colesterol. Essa distinção poderia permitir o desenvolvimento de tratamentos para pacientes que não respondem adequadamente aos medicamentos existentes.
“Ainda há uma necessidade real de novas opções para redução do colesterol, uma vez que algumas pessoas não conseguem atingir níveis seguros, mesmo com os medicamentos que temos agora”, disse Saltiel. “Este novo caminho que descobrimos é completamente separado de qualquer coisa que os medicamentos existentes tenham como alvo, o que nos dá uma nova oportunidade para preencher essa lacuna”.
Um medicamento previamente testado pode acelerar o tratamento
A descoberta de um novo alvo biológico é geralmente apenas o início de um longo processo de desenvolvimento de medicamentos. Os pesquisadores muitas vezes precisam de anos de trabalho adicional para identificar um composto adequado e determinar se ele pode ser usado com segurança em pessoas.
Neste caso, porém, os cientistas podem já ter um candidato promissor.
Um medicamento concebido para inibir a CTSA já havia sido desenvolvido como um tratamento potencial para a insuficiência cardíaca. Embora o programa tenha sido eventualmente descontinuado por razões estratégicas, o medicamento experimental já tinha progredido através de um ensaio clínico de Fase 1, onde foi avaliado com sucesso quanto à segurança em humanos.
Esse trabalho anterior poderia fornecer uma vantagem importante. Em vez de começar o desenvolvimento do medicamento do zero, os investigadores acreditam que o inibidor CTSA existente pode estar pronto para avançar para um ensaio clínico de Fase 2 para investigar a sua eficácia contra o colesterol elevado.
As descobertas ainda estão em um estágio inicial e ainda não foi demonstrado que o medicamento reduz o colesterol em humanos. No entanto, os seus testes clínicos anteriores podem encurtar o caminho para determinar se esta nova estratégia de tratamento funciona nos pacientes.
“Felizmente, existe um medicamento experimental na prateleira que já demonstrou ser seguro em humanos”, disse Saltiel. “Esperamos testar se isso pode ser eficaz através da realização de um ensaio clínico – que poderia trazer uma nova opção de tratamento aos pacientes muito mais cedo do que seria esperado”.
Os coautores do estudo incluem Xue Feng, Shuo Zhang, Yuqi Wang, Twisha Kurlagunda, Allyssa Sit, Sadatsugu Sakane, Se Yong Park, Churaibhon Wisessaowapak, Kaylee Nguyen, Jamie Yan, Himani Pothulu, Catherine Dinh, Felicia Chu, Yuyao Ren, Bichen Zhang, Patrick Secrest e Chao-Wei Hung, Preethi Veeragandham, Yulia Skorobogatko, Tatiana Kisseleva e Amit R. Majithia da UC San Diego; Priya Jaishankar, Pusu Yang e Adam Renslo; Linmeng Han e Peng Zhao, do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas, em San Antonio; e Philip LSM Gordts, da Universidade de Utah.
A pesquisa recebeu financiamento parcial dos Institutos Nacionais de Saúde (Grants P30DK063491, R01DK117551, R01DK128796 e R01DK135289) e uma bolsa de pós-doutorado da American Diabetes Association (1-25-PDF-76).
Fonte: ScienceDaily
