Algumas pessoas carregam um dos fatores de risco genéticos mais fortes para a doença de Alzheimer, mas nunca a desenvolvem, permanecendo mentalmente aguçadas até os 80 anos. Durante anos, os cientistas questionaram-se sobre o que protege estes indivíduos, apesar da sua crescente vulnerabilidade genética.
Agora, investigadores da Universidade de Columbia descobriram um mecanismo biológico que poderia ajudar a explicar esta notável resistência. As suas descobertas apontam para uma mutação genética rara que protege os vasos sanguíneos do cérebro contra danos, abrindo potencialmente um novo caminho para o tratamento da doença de Alzheimer.
A descoberta baseia-se na investigação que a equipa publicou há dois anos envolvendo APOE ε4, uma variante genética fortemente associada ao risco de Alzheimer. Os cientistas descobriram que algumas pessoas portadoras de APOE ε4 também possuem uma mutação protetora rara no gene da fibronectina (FN1).
A fibronectina é uma proteína que ajuda a sustentar a estrutura dos tecidos. No entanto, em pessoas com APOE ε4, quantidades excessivas podem acumular-se em torno dos vasos sanguíneos do cérebro, comprometendo potencialmente um sistema de proteção crítico conhecido como barreira hematoencefálica. A rara mutação FN1 parece limitar esse acúmulo e os danos a ele associados.
Essa descoberta anterior sugeria uma possibilidade intrigante: e se os cientistas pudessem desenvolver um tratamento que recriasse a protecção proporcionada por esta mutação rara?
Um novo estudo publicado em Envelhecimento da Natureza aproxima essa possibilidade, identificando como o excesso de fibronectina danifica a barreira protetora do cérebro e revelando possíveis formas de interromper o processo.
“Este novo estudo nos leva de uma pista genética para um mecanismo de doença”, diz Caghan Kizil, autor correspondente do estudo e professor de ciências neurológicas no Departamento de Neurologia e no Instituto Taub de Pesquisa sobre a Doença de Alzheimer e o Envelhecimento do Cérebro na Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia.
“Sabíamos que as alterações na fibronectina poderiam proteger contra a doença de Alzheimer, mas, em primeiro lugar, não sabíamos por que o excesso de fibronectina era prejudicial. Este estudo dá-nos esse mecanismo detalhado – e com ele, ideias sobre como reproduzir essa proteção natural”.
Como um gene de risco de Alzheimer enfraquece a barreira hematoencefálica
A barreira hematoencefálica serve como uma fronteira protetora entre a corrente sanguínea e o cérebro. Composto por células fortemente ligadas que rodeiam os vasos sanguíneos do cérebro, regula cuidadosamente quais as substâncias que podem entrar no tecido cerebral, ao mesmo tempo que ajuda a manter as condições necessárias para a remoção de resíduos potencialmente nocivos.
Quando esta barreira fica danificada ou excessivamente permeável, substâncias que normalmente seriam mantidas do lado de fora podem entrar no cérebro com mais facilidade. Tais perturbações podem contribuir para a inflamação e outros processos envolvidos em doenças neurológicas, incluindo a doença de Alzheimer.
Para investigar o papel da fibronectina, a equipe da Columbia combinou várias abordagens de pesquisa avançada. Eles examinaram o tecido cerebral humano e o líquido cefalorraquidiano, o líquido transparente que envolve o cérebro e a medula espinhal, usando análises genéticas e epigenéticas para explorar mudanças no DNA e na atividade genética.
A investigação também incluiu o sequenciamento unicelular, que revela a atividade de células individuais, e imagens espaciais para examinar onde ocorrem mudanças biológicas nos tecidos. Experimentos adicionais envolveram modelos de células-tronco humanas, culturas tridimensionais de vasos sanguíneos e estudos em peixes-zebra e camundongos.
Apesar da variedade de métodos, os resultados apontaram consistentemente para o mesmo mecanismo: APOE ε4 promove a produção e acumulação de fibronectina em torno dos vasos sanguíneos do cérebro.
Em ratos projetados para transportar APOE ε4 humano, os investigadores mediram quase duas vezes mais fibronectina no cérebro do que em ratos portadores de APOE ε3, outra versão comum do gene. O maior acúmulo foi acompanhado por evidências de que a barreira hematoencefálica havia se tornado permeável.
Cientistas descobrem como a fibronectina causa danos cerebrais
Uma experiência forneceu provas especialmente importantes de que a fibronectina faz mais do que simplesmente acumular-se em vasos sanguíneos danificados.
Os pesquisadores aumentaram a fibronectina humana especificamente nos astrócitos, células de suporte especializadas que ajudam a manter a barreira hematoencefálica e o funcionamento adequado do cérebro.
O aumento da fibronectina nessas células foi suficiente para romper a barreira, permitindo que ela se tornasse mais permeável. Por outro lado, a redução da fibronectina melhorou a capacidade da barreira de funcionar normalmente.
Estes resultados forneceram evidências experimentais de que o excesso de fibronectina pode contribuir diretamente para danos na barreira hematoencefálica, em vez de simplesmente aparecer ao lado dela.
“Os experimentos com animais nos permitiram ir além da associação”, diz o co-autor Prabesh Bhattarai, pesquisador associado do laboratório Kizil. “Quando aumentamos a fibronectina na astroglia, a barreira tornou-se permeável. Quando reduzimos a fibronectina, a função da barreira melhorou.”
A equipe então investigou os eventos moleculares responsáveis pelos danos.
Eles descobriram que o excesso de fibronectina interfere na comunicação entre as células, ativando sinais anormais através de integrinas, proteínas que ajudam as células a sentir e responder ao ambiente, e uma enzima conhecida como quinase de adesão focal.
Esses sinais anormais perturbam uma rede de fatores de crescimento chamados VEGF, HBEGF e IGF1. Embora os factores de crescimento estejam frequentemente associados ao desenvolvimento e reparação celular, estas moléculas de sinalização específicas também ajudam os astrócitos e as células dos vasos sanguíneos a coordenar as suas actividades para manter uma barreira hematoencefálica saudável.
Quando a sua comunicação é interrompida, a barreira pode perder a sua integridade, deixando potencialmente o tecido cerebral mais vulnerável a danos.
“A análise unicelular permitiu-nos examinar esta via nas diferentes células que mantêm os vasos sanguíneos do cérebro”, diz o co-autor Elanur Yilmaz, cientista associado de investigação no laboratório Kizil. “Observamos o mesmo padrão biológico em modelos experimentais e em tecidos humanos de Alzheimer, tornando o mecanismo especialmente atraente”.
Evidências do cérebro humano fortalecem a conexão com Alzheimer
É importante ressaltar que os pesquisadores encontraram sinais de distúrbios biológicos semelhantes em amostras humanas, sugerindo que o processo identificado em experimentos de laboratório também pode contribuir para a doença de Alzheimer em pessoas portadoras de APOE ε4.
Análises do tecido cerebral e do líquido cefalorraquidiano mostraram que níveis elevados de fibronectina estavam associados à inflamação nos astrócitos.
Análises genéticas e de regulação genética também relacionaram FN1 a doenças dos vasos sanguíneos e alterações envolvendo o VEGFA, um fator de crescimento que desempenha um papel importante na manutenção de vasos sanguíneos cerebrais saudáveis.
Juntos, esses achados fornecem múltiplas linhas de evidência que ligam o excesso de fibronectina ao dano vascular associado à APOE ε4.
“A convergência desses conjuntos de dados humanos independentes fortalece o argumento de que a fibronectina faz parte do processo de doença vascular relacionado ao APOE ε4”, diz Badri Vardarajan, professor associado de ciências neurológicas no Departamento de Neurologia, Centro Gertrude H. Sergievsky e Instituto Taub, que colaborou nesta descoberta da mutação FN1.
Uma defesa genética rara pode inspirar novos tratamentos para Alzheimer
As implicações potenciais são significativas porque o APOE ε4 é o fator de risco genético comum mais forte para a doença de Alzheimer. Aproximadamente uma em cada cinco pessoas carrega pelo menos uma cópia desta variante genética.
Embora carregar APOE ε4 não garanta que alguém desenvolverá a doença de Alzheimer, aumenta a probabilidade de desenvolver a doença. Compreender por que razão certas transportadoras permanecem inalteradas pode revelar novas oportunidades de prevenção e tratamento.
As últimas descobertas sugerem várias abordagens possíveis.
Uma estratégia seria evitar que quantidades prejudiciais de fibronectina se acumulassem em torno dos vasos sanguíneos do cérebro. Outra envolveria o bloqueio dos sinais celulares anormais desencadeados pelo excesso de fibronectina. Uma terceira possibilidade seria restaurar a sinalização do fator de crescimento que permite aos astrócitos e às células dos vasos sanguíneos manter a barreira hematoencefálica.
Os pesquisadores já estão investigando essas possibilidades através de experimentos de laboratório.
No entanto, traduzir a descoberta num tratamento exigirá cuidados consideráveis. A fibronectina desempenha funções essenciais em todo o corpo, incluindo apoiar a estrutura dos tecidos e ajudar na cicatrização dos tecidos danificados. Qualquer terapia futura teria, portanto, de visar a sua acumulação ou efeitos nocivos, sem perturbar estas atividades benéficas.
Ao identificar os mecanismos moleculares envolvidos, os cientistas têm agora uma estrutura mais precisa para conceber tais tratamentos. As descobertas também podem ajudar os pesquisadores a determinar quando as intervenções seriam mais eficazes e como medir se estão protegendo o cérebro com sucesso.
“Ao mostrar como a fibronectina contribui para danos vasculares precoces, este estudo dá-nos novos alvos terapêuticos e potenciais formas de medir se os tratamentos estão a funcionar”, diz Richard Mayeux, presidente do Departamento de Neurologia e colaborador do projecto. “Clinicamente, isso conecta um importante fator de risco genético para a doença de Alzheimer a um processo precoce da doença que pode ser modificado”.
Embora estas potenciais terapias permaneçam experimentais, a descoberta oferece uma nova direção promissora na investigação da doença de Alzheimer. Em vez de se concentrarem apenas nos danos que se desenvolvem à medida que a doença progride, os cientistas poderão eventualmente ser capazes de reproduzir uma defesa genética natural que ajude a proteger os cérebros vulneráveis antes que ocorram danos significativos.
Fonte: ScienceDaily
