O FDA aprovou o primeiro medicamento desenvolvido para tratar diretamente a doença de Alexander, um distúrbio neurológico extremamente raro que danifica progressivamente o sistema nervoso e pode ser fatal. O tratamento, denominado Zanvastro, representa um grande avanço para pacientes que anteriormente não tinham outras opções além de controlar os sintomas.
A doença de Alexander pode interferir no movimento, no pensamento e nas funções corporais automáticas, como respiração e frequência cardíaca. Zanvastro é o primeiro e único tratamento modificador da doença aprovado para a doença, o que significa que tem como alvo um processo biológico subjacente responsável pela doença, em vez de simplesmente aliviar os seus efeitos.
A droga surgiu de mais de três décadas de pesquisa científica na Escola de Medicina Veterinária e no Centro Waisman da Universidade de Wisconsin-Madison. Grande parte desse trabalho ocorreu no laboratório de Albee Messing, professor emérito de biociências comparativas e ex-diretor do Waisman Center, cujas descobertas ajudaram a tornar o tratamento possível. A Ionis Pharmaceuticals colaborou no desenvolvimento do medicamento.
Os ensaios clínicos ofereceram resultados encorajadores. Os pacientes que receberam Zanvastro geralmente experimentaram estabilização da sua função motora e alguns mostraram melhorias na sua capacidade de movimento.
“Este é um dia maravilhoso e muito esperado para a comunidade da doença de Alexander”, diz Messing.
Doença de Alexander: um distúrbio cerebral raro e devastador
A doença de Alexander afeta menos de uma em cada milhão de pessoas em todo o mundo. Embora excepcionalmente incomum, suas consequências podem ser graves, com sintomas que interferem gradualmente nas atividades cotidianas e nas funções corporais essenciais.
Pessoas com o distúrbio podem desenvolver convulsões, perder habilidades de desenvolvimento previamente adquiridas, ter dificuldade crescente para andar ou se mover e ter dificuldade para falar ou engolir. Alguns também desenvolvem pressão perigosamente elevada dentro do cérebro.
A doença não segue um único curso previsível. Os sintomas podem surgir pela primeira vez durante a infância, infância ou idade adulta, e sua gravidade e progressão podem variar dependendo de quando a condição começa.
Durante décadas, os médicos puderam oferecer cuidados de suporte e tratamentos para aliviar os sintomas individuais, mas não tinham nenhum medicamento aprovado capaz de combater a doença em si.
Uma descoberta inesperada revelou a causa genética
A descoberta pode ser atribuída à pesquisa que Messing conduziu com Michael Brenner, professor emérito de neurobiologia da Universidade do Alabama, em Birmingham. No final da década de 1990, o seu trabalho identificou as alterações genéticas responsáveis pela doença de Alexander, proporcionando aos cientistas um alvo biológico específico para o desenvolvimento de tratamentos.
A descoberta começou com um resultado inesperado em ratos de laboratório.
Messing e Brenner desenvolveram camundongos geneticamente modificados para produzir quantidades incomumente altas de uma proteína conhecida como proteína glial fibrilar ácida (GFAP). Esta proteína é normalmente encontrada em astrócitos, células especializadas que ajudam a apoiar e manter a função saudável do cérebro e da medula espinhal.
Para surpresa dos pesquisadores, os ratos modificados desenvolveram depósitos anormais de proteínas em todo o cérebro. Esses depósitos apareceram dentro dos astrócitos e se assemelhavam muito às anormalidades distintas observadas em pessoas com doença de Alexander.
“Nós criamos, sem querer, um camundongo que produzia essas lesões clássicas da doença de Alexander”, diz Messing.
Os depósitos anormais, chamados fibras de Rosenthal, são uma característica definidora do distúrbio. Estudos genéticos adicionais envolvendo pessoas diagnosticadas com a doença de Alexander confirmaram que as mutações no gene responsável pela produção de GFAP eram a causa subjacente.
“Isto proporcionou uma estratégia óbvia e específica para a terapia – a proteína GFAP”, explica Messing.
Identificar a causa genética também tornou o diagnóstico da doença muito mais simples. Em vez de confiar em biópsias cerebrais invasivas para procurar anomalias características nos tecidos, os médicos poderiam usar testes genéticos a partir de uma amostra de sangue para identificar as mutações associadas à doença.
Cientistas desenvolvem um medicamento que visa o acúmulo prejudicial de proteínas
Depois que os pesquisadores compreenderam o papel da GFAP, o próximo desafio foi encontrar uma maneira de reduzir sua produção e evitar que níveis prejudiciais da proteína se acumulassem nas células cerebrais.
Messing uniu forças com Tracy Hagemann, professora associada de pesquisa do Waisman Center, para criar modelos melhorados de roedores da doença de Alexander. Estes modelos reproduziram mais de perto características importantes da doença, dando aos cientistas uma forma de investigar potenciais tratamentos antes de os testar em pessoas.
A equipa concentrou-se numa ideia simples: se a GFAP excessiva contribui para a doença, reduzir a quantidade produzida pode ajudar a proteger o sistema nervoso.
Em colaboração com a Ionis Pharmaceuticals, os pesquisadores buscaram uma tecnologia conhecida como oligonucleotídeos antisense (ASOs).
Esses tratamentos usam pedaços curtos de material genético especialmente projetados para interferir nas instruções que as células usam para fabricar proteínas específicas. Em vez de atingir todas as proteínas de uma célula, um ASO pode ser projetado para reduzir a produção de uma proteína específica.
Para a doença de Alexander, esse alvo era a GFAP.
O tratamento experimental produziu resultados promissores em roedores, apoiando a decisão de avançar com os testes em humanos. Um ensaio clínico começou no verão de 2021.
Zanvastro usa a mesma estratégia direcionada. Ao limitar a produção de GFAP, o medicamento visa reduzir a acumulação da proteína antes que esta possa causar danos adicionais.
Como o tratamento precisa atingir o sistema nervoso central, ele é administrado por meio de injeção no canal espinhal. Um profissional de saúde treinado administra a injeção uma vez a cada três meses.
Ensaios clínicos mostram melhorias na caminhada e no movimento
O ensaio em humanos forneceu provas de que a redução da GFAP poderia oferecer benefícios significativos às pessoas que vivem com a doença de Alexander.
A Ionis Pharmaceuticals conduziu o estudo internacional em 13 centros clínicos, recrutando 54 pacientes para avaliar a segurança e eficácia do tratamento.
Depois de receberem Zanvastro durante pouco mais de um ano, os pacientes tratados demonstraram velocidades de caminhada significativamente melhores do que os pacientes que não receberam o medicamento.
Os resultados também indicaram que o tratamento poderia estabilizar a função motora, um resultado importante para um distúrbio progressivo que pode prejudicar continuamente a capacidade de uma pessoa se mover de forma independente. Alguns participantes experimentaram melhorias no desempenho motor.
Estas descobertas ajudaram a estabelecer o Zanvastro como o primeiro tratamento aprovado para modificar o processo da doença subjacente na doença de Alexander, em vez de se concentrar exclusivamente no alívio dos sintomas.
A aprovação do FDA cobre pessoas com doença de Alexander em todo o espectro etário, desde a infância até a idade adulta.
Espera-se que o Zanvastro esteja disponível nos Estados Unidos nas semanas seguintes à aprovação. Fora dos Estados Unidos, o acesso ao medicamento será feito através de um acordo de licenciamento entre a Ionis Pharmaceuticals e a Recordati, uma grande empresa farmacêutica com sede em Itália.
Uma jornada científica de 30 anos oferece uma nova esperança
Para Messing e os seus colegas, a aprovação representa o culminar de mais de 30 anos de investigação, começando com investigações básicas sobre a biologia das células cerebrais e eventualmente conduzindo a um tratamento para os pacientes.
O que começou como uma descoberta inesperada em ratos geneticamente modificados ajudou a revelar a causa de uma doença extremamente rara, transformou a forma como os médicos a diagnosticam e forneceu a base para o desenvolvimento de um medicamento.
A conquista também é um exemplo de pesquisa translacional, processo de transformar descobertas feitas em laboratórios em tratamentos que podem beneficiar diretamente os pacientes.
Ao longo dessa jornada, os indivíduos que vivem com a doença de Alexander e as suas famílias desempenharam um papel essencial, apoiando a investigação e participando em estudos.
“Todo o programa de pesquisa não teria sido possível sem o apoio e a participação da comunidade de pacientes e familiares, a quem seremos sempre gratos”, diz Messing.
Fonte: ScienceDaily
