O fígado pode ser uma chave inesperada para combater duas das doenças mais graves associadas ao envelhecimento: a doença de Alzheimer e as doenças cardíacas. Os cientistas descobriram que restaurar a função das células envelhecidas do fígado pode reduzir drasticamente as substâncias nocivas na corrente sanguínea, aumentando a possibilidade de tratar doenças que afetam órgãos muito além do próprio fígado.
Num novo estudo envolvendo ratos mais velhos, pesquisadores da Escola de Medicina Keck da USC descobriram que um medicamento experimental chamado cinaciguat reverteu sinais importantes de envelhecimento em células especializadas do fígado. Após apenas duas semanas de tratamento, os níveis de beta amilóide, uma proteína associada à doença de Alzheimer, caíram pela metade. Os níveis de LDL, comumente chamado de colesterol ruim, também retornaram aos observados em animais mais jovens.
As descobertas, publicadas no Revista de Química Biológicatambém revelou uma forma até então desconhecida pela qual as células do fígado se comunicam entre si. Esta descoberta poderá ajudar os cientistas a desenvolver tratamentos que restaurem a capacidade do fígado de remover substâncias potencialmente nocivas do sangue, possivelmente reduzindo o risco da doença de Alzheimer e da aterosclerose, uma condição na qual os depósitos de gordura se acumulam no interior das artérias.
Por que o fígado pode ser importante para o Alzheimer
Embora a doença de Alzheimer afete principalmente o cérebro, os cientistas estão cada vez mais interessados em saber como outros órgãos podem influenciar a doença. O fígado desempenha um papel central na filtragem do sangue e na remoção de compostos indesejados, incluindo substâncias que podem contribuir para doenças quando se acumulam.
As descobertas da USC sugerem que a restauração deste processo natural de limpeza poderia oferecer uma abordagem diferente para prevenir certas doenças relacionadas com a idade. No entanto, os resultados até agora foram demonstrados apenas em ratos, sendo necessários estudos adicionais para estabelecer se os mesmos benefícios ocorrem em humanos.
“Precisamos fazer mais trabalho de tradução para ver se nossas descobertas podem apontar para novas terapias”, disse a autora correspondente Laurie DeLeve, MD, PhD, professora e vice-presidente de assuntos científicos do Departamento de Medicina da USC. “Estamos esperançosos, no entanto, porque as descobertas estão alinhadas com muitos resultados epidemiológicos que mostram a idade como um importante fator de risco para a doença de Alzheimer e a aterosclerose, e os danos no fígado como um fator de risco para a doença de Alzheimer.”
Visar o fígado poderia ser particularmente valioso na investigação da doença de Alzheimer, onde os esforços para desenvolver tratamentos que actuam directamente no cérebro enfrentaram uma taxa de fracasso estimada em 98% em ensaios clínicos. Um grande obstáculo é a barreira hematoencefálica, um sistema protetor que limita quais substâncias podem entrar no cérebro a partir da corrente sanguínea. Embora esta barreira ajude a proteger o cérebro de compostos nocivos, também torna extremamente difícil a administração de certos medicamentos.
“Se estivermos certos de que o fígado é impactante, o que faremos a respeito?” disse o primeiro autor Sam de Leve, MA, técnico de laboratório da USC e filho de Laurie DeLeve. “Em vez de tentar fazer com que um medicamento atravesse a barreira hematoencefálica, o que é terrivelmente difícil, poderíamos direcionar os medicamentos para o fígado, um órgão onde pode haver maior impacto terapêutico e certamente um trabalho mais fácil de administração do medicamento”.
Cientistas restauram os filtros naturais do fígado envelhecido
Para entender como o envelhecimento do fígado afeta a corrente sanguínea, os pesquisadores se concentraram em um grupo de células relativamente pouco estudado, conhecido como células endoteliais sinusoidais do fígado (LSECs).
Essas células formam o revestimento de pequenos vasos sanguíneos dentro do fígado. Ao contrário da maioria das paredes dos vasos sanguíneos, elas contêm numerosas aberturas microscópicas que funcionam como os buracos de uma peneira. Essas aberturas permitem que moléculas maiores que circulam no sangue cheguem às células vizinhas chamadas hepatócitos, que realizam grande parte do trabalho do fígado, processando e removendo substâncias do corpo.
À medida que o fígado envelhece, as aberturas nas LSECs tornam-se gradualmente menores ou desaparecem. Isto torna mais difícil que certas moléculas grandes cheguem às células responsáveis pela sua eliminação, permitindo que mais destas substâncias permaneçam em circulação.
Uma substância afetada por essa alteração é a beta amilóide. Esta proteína é especialmente importante na investigação da doença de Alzheimer porque pode acumular-se no cérebro e formar placas, uma das características definidoras da doença.
Observações anteriores mostraram que o fígado se torna menos eficaz na remoção da beta amilóide à medida que envelhece. Os pesquisadores suspeitaram que o fechamento gradual das aberturas nas LSECs poderia ajudar a explicar por que mais proteína permanece na corrente sanguínea de animais mais velhos.
Para investigar, administraram cinaciguat a ratos idosos durante duas semanas. Eles então compararam os animais tratados com dois grupos não tratados, um composto por ratos mais velhos e outro por ratos mais jovens.
Os resultados foram impressionantes. O Cinaciguat restaurou a estrutura e a função dos LSECs envelhecidos, reabrindo os seus poros microscópicos e melhorando a sua capacidade de ajudar a eliminar substâncias do sangue. As concentrações de beta amilóide caíram aproximadamente 50%, atingindo níveis comparáveis aos de ratos jovens. Os animais mais velhos não tratados não apresentaram melhora semelhante.
Uma queda inesperada no colesterol ruim
Os pesquisadores também mediram as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), muitas vezes chamadas de colesterol “ruim” porque níveis elevados contribuem para depósitos de gordura dentro das artérias. Com o tempo, estes depósitos podem restringir o fluxo sanguíneo e aumentar o risco de doenças cardíacas.
Inicialmente, o LDL foi incluído como uma medida de comparação e não como uma substância que se espera que responda ao tratamento. Ao contrário das moléculas maiores, as partículas de LDL são pequenas o suficiente para deixar a corrente sanguínea sem passar pelas aberturas microscópicas das LSECs. Os cientistas esperavam, portanto, que o cinaciguat tivesse pouco ou nenhum efeito nos níveis de LDL.
Em vez disso, descobriram que as concentrações de LDL em ratos mais velhos tratados também caíram para níveis observados em animais jovens.
“Dissemos: ‘Espere, por que isso aconteceu? Claramente, há mais nesta história'”, disse Sam de Leve.
A descoberta inesperada sugeriu que a droga estava fazendo mais do que simplesmente reabrir os filtros envelhecidos do fígado. Parecia estar restaurando outro aspecto importante da função hepática.
Como pesquisas anteriores mostraram que os hepatócitos funcionam melhor quando LSECs estão presentes, a equipe começou a examinar como esses dois tipos de células se comunicam.
A investigação descobriu uma sequência até então desconhecida de sinais bioquímicos que ajuda a coordenar a capacidade do fígado de remover substâncias da corrente sanguínea.
Uma via de comunicação oculta entre as células do fígado
Os pesquisadores descobriram que o cinaciguat ativa uma enzima chamada guanilato ciclase solúvel dentro dos LSECs. Isso faz com que as células liberem um fator de crescimento conhecido como HB-EGF, que envia um sinal aos hepatócitos próximos.
Em resposta, os hepatócitos alteram as suas superfícies de forma a permitir-lhes capturar mais LDL e beta-amiloide do sangue. Isto ajuda a explicar por que o tratamento reduziu ambas as substâncias, embora não dependam do mesmo mecanismo de filtragem.
Normalmente, o envelhecimento interfere na capacidade dos LSECs de liberar HB-EGF. O Cinaciguat restaurou este processo de sinalização, permitindo que as células do fígado comuniquem de forma mais eficaz e apoiando a remoção de substâncias que, de outra forma, tenderiam a acumular-se com a idade.
A descoberta identifica um novo alvo potencial para futuros medicamentos. Em vez de se concentrarem exclusivamente nas aberturas físicas das LSECs, os investigadores poderão desenvolver terapias que restaurem os sinais químicos responsáveis por ajudar o fígado a funcionar de forma eficiente.
O rejuvenescimento do fígado poderia ajudar a prevenir a doença de Alzheimer e as doenças cardíacas?
De acordo com os investigadores, este é o primeiro estudo a demonstrar que um medicamento pode restaurar totalmente a estrutura e função dos LSECs envelhecidos, incluindo a sua capacidade de apoiar a depuração de substâncias da corrente sanguínea.
É também o primeiro a demonstrar que um tratamento dirigido ao fígado pode fazer com que as elevações relacionadas com a idade na beta amiloide circulante e no LDL voltem aos níveis juvenis.
Estas descobertas levantam a possibilidade de que o cinaciguat, medicamentos semelhantes ou tratamentos direcionados ao HB-EGF possam eventualmente ser usados para neutralizar certos efeitos do envelhecimento do fígado. Se essas mudanças se traduzirem numa protecção significativa contra doenças, poderão fornecer novas estratégias para prevenir a doença de Alzheimer e problemas cardiovasculares.
Por enquanto, no entanto, as descobertas representam um passo inicial. A redução da beta amilóide na corrente sanguínea não significa necessariamente que as placas amilóides no cérebro diminuirão ou que a doença de Alzheimer possa ser prevenida.
Os investigadores planeiam continuar a estudar o cinaciguat em ratos para determinar se os seus efeitos sobre a beta-amilóide realmente se traduzem numa protecção mensurável contra a doença de Alzheimer.
Eles também esperam que as descobertas encorajem os cientistas que estudam outras condições, particularmente a aterosclerose, a investigar como a restauração da função hepática pode influenciar o desenvolvimento da doença.
“Esperamos que as pessoas que trabalham em áreas como a pesquisa da aterosclerose leiam isto e queiram aproveitar a ideia para si mesmas”, disse Sam de Leve. “Existem seis maneiras diferentes de alguém fazer isso, e não podemos fazer todas elas. Então, por favor, nos dê uma olhada. Adoraríamos.”
Autores e financiamento do estudo
Pesquisadores adicionais envolvidos no estudo incluem Xiangdong Wang, Helia Alavifard e Lily Dara, todos afiliados à Escola de Medicina Keck da USC.
A pesquisa recebeu financiamento federal dos Institutos Nacionais de Saúde [R56AG071480, 5R01DK100580].
Fonte: ScienceDaily
