As úlceras diabéticas crônicas estão entre as complicações mais difíceis que os cuidados de saúde modernos enfrentam. Mais de 131 milhões de pessoas em todo o mundo são afetadas e as feridas estão associadas a cerca de 755 mil milhões de dólares em custos de saúde todos os anos. Também acarretam riscos graves, incluindo amputação e morte, tornando cada vez mais importante compreender por que podem ser tão resistentes à cura.
As células imunológicas desempenham um papel central na coordenação da resposta do corpo às lesões. No entanto, pesquisas anteriores muitas vezes prestaram menos atenção à forma como as diferentes populações de células imunológicas mudam ao longo do tempo, à medida que as feridas diabéticas progridem através de diferentes estágios de cicatrização. Uma revisão abrangente feita por Yi Ru e colegas examina esta questão detalhadamente, observando como uma ampla gama de células imunológicas se comporta durante todo o processo de cicatrização de feridas.
Como as células imunológicas moldam a cura de feridas diabéticas
A revisão abrange monócitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, mastócitos, células B, células T e células assassinas naturais. Os pesquisadores se concentram em onde essas células aparecem durante os diferentes estágios de cura e como o diabetes pode atrapalhar seu comportamento normal.
Monócitos e macrófagos recebem atenção especial. Os autores examinam como diferentes populações de monócitos mudam ao longo do tempo e avaliam o debatido modelo de polarização de macrófagos M1/M2. Durante a cicatrização normal, os monócitos movem-se para o tecido danificado e transformam-se em macrófagos. Esses macrófagos normalmente mudam de estados M1 pró-inflamatórios para estados M2 pró-reparativos, permitindo que a inflamação diminua e o reparo tecidual avance.
Nas feridas diabéticas, essa transição pode ser interrompida. Os macrófagos podem permanecer bloqueados em estados pró-inflamatórios em vez de avançarem para a reparação, prolongando o dano tecidual e impedindo que a ferida progrida normalmente.
Neutrófilos e mastócitos podem sustentar a inflamação
Os neutrófilos estão entre as primeiras células do sistema imunológico a chegar após lesão tecidual. Eles ajudam a destruir patógenos e desencadear a resposta inflamatória precoce. Em feridas diabéticas, entretanto, a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos pode tornar-se mal regulada.
Esta atividade anormal pode prolongar a inflamação e danificar os tecidos através da liberação excessiva de proteases e espécies reativas de oxigênio.
Os mastócitos também contribuem para a cura, liberando histamina, serotonina e vários fatores de crescimento. Estas substâncias influenciam a permeabilidade dos vasos sanguíneos e ajudam a recrutar células adicionais para a ferida. De acordo com a revisão, a degranulação dos mastócitos difere substancialmente entre feridas normais e diabéticas, e a ativação excessiva pode ajudar a manter a inflamação crônica.
As células dendríticas podem não conseguir limpar os detritos celulares
As células dendríticas também desempenham um papel importante na cicatrização de feridas. As células de Langerhans na epiderme e as células dendríticas na derme ajudam a conectar os ramos inatos e adaptativos do sistema imunológico, apresentando antígenos a outras células do sistema imunológico.
Evidências recentes sugerem que as células dendríticas tornam-se menos eficazes na eferocitose em feridas diabéticas. Este processo normalmente remove células apoptóticas, mas quando está prejudicado, o material celular morto pode acumular-se e continuar a desencadear sinais inflamatórios.
O transportador SLC7A11 parece ser um importante regulador deste processo. Sua atividade reduzida no diabetes pode enfraquecer a função das células dendríticas e interferir na resolução de feridas.
As células T ajudam a controlar a inflamação e a reparar
Os linfócitos T, incluindo células T reguladoras e células T γδ, também ajudam a coordenar a cura e regular a inflamação.
As células T reguladoras normalmente suprimem a atividade imunológica excessiva e estimulam a produção de fatores envolvidos na remodelação tecidual. Nas feridas diabéticas, tanto o número como a função destas células podem diminuir, e esta redução está associada a uma cicatrização mais lenta.
As células T epidérmicas dendríticas são uma população especializada de células T γδ encontradas na pele. Eles produzem fator de crescimento semelhante à insulina 1 e outros fatores de crescimento que ajudam os queratinócitos a se multiplicarem e fecharem feridas. Em condições diabéticas, essas células apresentam menor ativação e redução na produção de citocinas.
Células B e células assassinas naturais também desempenham um papel
As células B e as células natural killer são menos estudadas na cicatrização de feridas, mas evidências emergentes sugerem que ambas fazem contribuições significativas.
As células B podem influenciar a cura através da produção de anticorpos e afetando a polarização dos macrófagos. As células assassinas naturais ajudam a regular a inflamação e a formação de novos vasos sanguíneos através da produção de citocinas e interações com outras células do sistema imunológico.
A revisão aponta para evidências recentes que mostram que o recrutamento de células B pode encorajar os macrófagos a adoptar estados M2, ajudando a reduzir a inflamação excessiva à medida que a cura progride.
Novos tratamentos poderiam reprogramar a resposta imunológica
Uma compreensão mais profunda do comportamento imunológico em feridas diabéticas poderia abrir a porta para novos tratamentos.
A revisão destaca avanços em terapias destinadas a modificar diretamente a atividade imunológica, incluindo produtos biológicos anticitocinas tópicos que interrompem a sinalização inflamatória persistente. Abordagens que influenciam a polarização de macrófagos são especialmente promissoras, com vários medicamentos mostrando capacidade de estimular estados M2 e acelerar o fechamento de feridas.
As terapias com células-tronco mesenquimais e vesículas extracelulares derivadas dessas células também podem fornecer amplos efeitos de regulação imunológica. Biomateriais avançados e curativos inteligentes poderiam oferecer outra opção, fornecendo substâncias modificadoras do sistema imunológico diretamente na ferida.
Outras abordagens emergentes incluem tecnologias de liposozimas Janus projetadas para regular o equilíbrio redox e a homeostase imunológica, medicamentos reguladores de macrófagos que demonstraram benefícios em ensaios clínicos randomizados e superagonistas de IL-15 que aumentam a atividade das células T epidérmicas dendríticas.
O momento pode ser crítico para o tratamento de feridas diabéticas
Os investigadores enfatizam que o tratamento eficaz pode depender não apenas das células imunitárias visadas, mas também de quando são visadas.
As feridas diabéticas passam por estágios inflamatórios, proliferativos e de remodelação, e cada fase possui um ambiente imunológico diferente. Como resultado, as terapias que são úteis numa fase podem não ter o mesmo efeito em outra.
Abordagens futuras poderiam incluir planos de tratamento personalizados baseados no perfil imunológico de feridas individuais. Os investigadores também estão a explorar terapias combinadas que visam várias populações de células imunitárias ao mesmo tempo, enquanto continuam a investigar questões não resolvidas sobre como os macrófagos devem ser classificados.
Os autores argumentam que uma melhor compreensão de como as populações de células imunitárias interagem ao longo do tempo poderia levar a tratamentos mais precisos e eficazes para as úlceras diabéticas, uma das complicações mais graves e persistentes da diabetes.
Fonte: ScienceDaily
