Para milhões de pessoas com osteoartrite, a dor e a rigidez podem tornar as atividades diárias cada vez mais difíceis. Tratamentos comuns, incluindo medicamentos de venda livre e injeções de esteróides, podem reduzir os sintomas por um tempo, mas não impedem a progressão do dano articular subjacente.
Uma nova pesquisa de Yale sugere uma abordagem diferente. Num estudo publicado em Materiais Bioativosos cientistas descobriram que o medicamento lacosamida pode servir a dois propósitos na osteoartrite, reduzindo a dor nas articulações e ao mesmo tempo revertendo os danos à cartilagem. Os efeitos foram particularmente fortes quando a droga foi administrada diretamente na articulação usando um hidrogel especializado.
Por que a osteoartrite danifica a cartilagem
A osteoartrite é frequentemente chamada de condição causada por desgaste, mas essa descrição deixa de fora grande parte da biologia envolvida.
Dentro de uma articulação saudável, as células conhecidas como condrócitos ajudam a manter a cartilagem, equilibrando continuamente a criação de novo tecido com a remoção de material antigo. A osteoartrite perturba esse equilíbrio. A cartilagem começa a quebrar mais rápido do que pode ser substituída, eventualmente permitindo que os ossos se esfreguem uns nos outros. À medida que a doença avança, alguns pacientes podem necessitar de procedimentos de reconstrução articular, como a substituição total do joelho.
“Há uma grande necessidade não atendida na osteoartrite”, diz o investigador principal do estudo e professor de Ortopedia e Reabilitação Charles W. Ohse, Chuan-Ju Liu, PhD. “Precisamos de terapias que não apenas mascarem a dor, mas que realmente mudem a forma como a doença progride”.
Actualmente, nenhum medicamento aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA pode parar a dor da osteoartrite e prevenir a degradação estrutural da cartilagem. O trabalho liderado por Liu sugere que pode ser possível resolver ambos os problemas com uma única estratégia terapêutica.
Os pesquisadores reaproveitaram um medicamento existente e o combinaram com um gel avançado projetado para manter o medicamento dentro da articulação. A abordagem poderia potencialmente preservar o tecido articular e, ao mesmo tempo, proporcionar alívio sustentado da dor sem depender de opioides viciantes.
Uma proteína ligada à dor e à perda de cartilagem
A pesquisa se concentra no Nav1.7, uma proteína que funciona como canal de sódio. Esses canais atuam como portas microscópicas nas membranas celulares e desempenham um papel importante na sinalização elétrica.
Durante muito tempo, acreditou-se que o Nav1.7 operava principalmente em células nervosas especializadas que transmitem sinais de dor ao cérebro. Trabalhos mais recentes de Liu e sua equipe, porém, revelaram que a proteína também é altamente ativa nos condrócitos, células responsáveis pela manutenção da cartilagem.
O Nav1.7 é relativamente silencioso em articulações saudáveis. Na osteoartrite, contudo, a sua actividade aumenta substancialmente. Os pesquisadores descobriram que essa atividade intensificada pode intensificar a sinalização da dor, ao mesmo tempo que empurra os condrócitos para quebrar a cartilagem que normalmente ajudariam a preservar.
Isso faz do Nav1.7 um alvo terapêutico incomum porque parece influenciar tanto a sensação de dor quanto a deterioração física do tecido articular.
“Quando o Nav1.7 fica desregulado, contribui tanto para a degeneração articular quanto para a dor”, diz Liu. “Nossas descobertas sugerem que o Nav1.7 é um alvo de dupla ação. Ao bloquear essa única proteína, podemos potencialmente acalmar os nervos da dor e dizer às células da cartilagem para não apenas pararem de se quebrar, mas também começarem a se reparar”.
Medicamento para epilepsia mostra potencial para reparo de cartilagem
Em vez de criar um medicamento inteiramente novo, a equipe de Liu testou medicamentos que já inibem os canais de sódio. Entre eles, a lacosamida produziu fortes efeitos biológicos em concentrações consideravelmente mais baixas e ofereceu um perfil de segurança melhor do que os medicamentos mais antigos da mesma classe.
A lacosamida já é utilizada como tratamento para a epilepsia, mas os investigadores descobriram que os seus efeitos na cartilagem dependiam muito da dose.
Mais não era necessariamente melhor. Numa concentração baixa ideal, a lacosamida encorajou as células a produzirem proteínas envolvidas na construção da cartilagem, ao mesmo tempo que suprimiu os processos que quebram os tecidos. Quando a concentração era muito alta ou muito baixa, esses benefícios começaram a desaparecer.
“Isso nos diz que o sistema está bem ajustado”, observa Liu. “Existe uma faixa ideal em que o medicamento ajuda a restaurar o equilíbrio sem correção excessiva. O que se destacou não foi apenas sua eficácia, mas a quantidade mínima de dose necessária”.
Uma investigação mais aprofundada revelou que a lacosamida também altera a forma como as células comunicam. A droga estimulou a liberação de duas proteínas sinalizadoras benéficas, HSP70 e midkine.
O HSP70 ajuda as células a responder ao estresse e apoia a reparação dos tecidos, enquanto o midkine ajuda a regular a inflamação e a proteger o tecido articular da degeneração. Juntas, as proteínas parecem criar condições mais favoráveis para a manutenção da cartilagem.
“Essas proteínas criam um ambiente favorável para a manutenção da cartilagem”, explica Liu. “Eles permitem que os efeitos da droga se estendam além das células individuais e influenciem todo o tecido”.
O hidrogel inteligente mantém o medicamento dentro da articulação
O tratamento oral com lacosamida foi eficaz em testes pré-clínicos, mas os medicamentos administrados por via oral circulam por todo o corpo, aumentando o potencial de efeitos indesejados em outras partes.
Os pesquisadores investigaram, portanto, a injeção intra-articular, que permite que o medicamento seja colocado diretamente na articulação afetada.
Ainda havia um problema significativo a superar. “A articulação do joelho, que também é o local mais comum da osteoartrite, age naturalmente como um balde furado”, diz Liu. “O sistema de drenagem do corpo pode eliminar os líquidos injetados no joelho em poucas horas.”
Para manter o medicamento por mais tempo, a equipe criou um hidrogel especializado feito de Colágeno II. O material responde à temperatura. Ele permanece líquido enquanto está dentro de uma seringa fria e, em seguida, torna-se um material firme e gelatinoso após atingir a temperatura corporal.
Uma vez dentro da articulação, o gel atua como local de armazenamento da lacosamida, mantendo o medicamento concentrado na área afetada e liberando-o gradativamente ao longo de várias semanas.
“O hidrogel atua como um reservatório local”, diz Liu. “Ele mantém o medicamento no local onde é mais necessário e o libera lentamente ao longo do tempo. Ele transforma uma pílula diária em um tratamento local de longa duração que permanece ativo por um mês ou mais”.
Nos mesmos estudos pré-clínicos, uma injeção do gel contendo lacosamida a cada quatro semanas preveniu a perda de cartilagem de forma mais eficaz do que tomar uma dose oral todos os dias.
Medicamento existente pode acelerar testes clínicos
Uma vantagem importante da lacosamida é que o medicamento já está aprovado para uso em pessoas. Isso poderia tornar possível avançar para estudos clínicos em pacientes com osteoartrite mais rapidamente do que seria possível com um medicamento completamente novo.
A lacosamida também foi testada em humanos com certas dores relacionadas aos nervos causadas por mutações Nav1.7. Esses resultados dão aos investigadores maior confiança de que os efeitos observados em estudos laboratoriais poderão eventualmente traduzir-se num alívio significativo da dor para os pacientes.
O trabalho também reflecte uma direcção mais ampla na medicina que combina medicamentos com biomateriais avançados para controlar exactamente onde e como os tratamentos são administrados. Se a abordagem for bem sucedida nas pessoas, poderá eventualmente reduzir o número de procedimentos que os pacientes necessitam, limitar os efeitos secundários indesejados e fornecer uma protecção mais duradoura contra danos estruturais nas articulações.
“Não estamos apenas desenvolvendo um tratamento”, conclui Liu. “Estamos a desenvolver um sistema que permite ao medicamento funcionar de forma mais eficaz onde é mais importante. O nosso objectivo é ir além do controlo dos sintomas e avançar na direcção de uma verdadeira modificação da doença. Este esforço aproxima-nos dessa realidade.”
Fonte: ScienceDaily
